論文サマリー

抗癌剤治療において、薬剤耐性獲得は治療成績低下の大きな要因となり，その克服は治療上重要な課題の一つである。薬剤耐性のメカニズムとして癌細胞の異常が広く知られてきたが，腫瘍血管内皮細胞は遺伝的に安定で耐性は獲得されないと考えられてきた。しかし我々はこれまで，腫瘍血管内皮細胞における抗癌剤パクリタキセルの排出ポンプABCB1の発現亢進が同薬剤への耐性の原因であることを示してきた (Akiyama et al., Am J Pathol, 2012, 2015) 。ところがヒトでは腫瘍血管の薬剤耐性における関与とその詳細なメカニズムは不明であった。これらのことから，本研究では抗癌剤の一次治療が奏功しない場合，二次治療としてパクリタキセルを用いることの多いヒト尿路上皮癌を用いて，腫瘍血管内皮細胞におけるABCB1発現の有無と薬剤耐性への関与，さらに薬剤耐性克服にむけて血管のABCB1阻害の有用性を検討した。

尿路上皮癌患者を対象とし，ゲムシタビン／シスプラチンによる一次治療前後の手術摘出組織標本を用いて，免疫染色により腫瘍血管におけるABCB1発現を評価し予後との関連を解析した。一次治療後, 60%以上の患者で腫瘍血管内皮細胞におけるABCB1の発現量が増加していた。さらにこのようABCB1発現変化が大きかった患者は変化の少ない患者に比べ予後が不良であった（図１）。一方，癌細胞のABCB1は治療前後で有意な差はみられなかった。腫瘍血管内皮細胞のABCB1発現亢進のメカニズムとして，抗癌剤治療による癌細胞のIL-8分泌増加が関与していることが示された。膀胱癌担癌マウスモデルを用いた治療実験において，一次化学療法としてゲムシタビン/シスプラチンを投与後，二次化学療法として投与するパクリタキセルにABCB1阻害剤を併用すると血管新生が抑制され，腫瘍増殖と肺転移の抑制がみられた（図2）。

本研究により，抗癌剤治療により引き起こされた炎症性変化が腫瘍血管内細胞の異常性 (ABCB1発現亢進) をもたらすことが証明された（図３）。癌の薬剤耐性克服にむけた治療戦略として，癌細胞のみならず，異常性を獲得した腫瘍血管内皮細胞を標的にした治療が必要と考えられる。その異常性の一つであるABCB1を標的とする阻害剤の開発や効果的な投与法について研究が進むものと思われる。また，抗癌剤治療により誘導された癌細胞由来のIL-8が，腫瘍血管内皮細胞の異常性獲得の一つのメカニズムであり，それを防ぐ戦略も展開されると期待される。

著者情報

略歴
2008 年 3 月　北海道大学医学部医学科卒業
2010 年 4 月　北海道大学大学院医学研究科腎泌尿器外科学教室入局
2018 年 3 月　北海道大学大学院医学研究科　卒業（博士（医学））
2018 年 4 月　北海道大学大学院医学研究院　腎泌尿器外科学教室 医員

研究テーマ
腫瘍血管内皮細胞、泌尿器腫瘍、薬剤耐性

活用したデータベースにかかわるキーワード

腫瘍血管内皮細胞
MDR1/ABCB1
薬剤耐性